PROTAGONISTA EN UNA REVOLUCIÓN MÉDICA. El doctor José Antonio Pérez Simón completó su especialización y doctorado en Hematología en el Hospital Universitario de Salamanca en 1997. Después de una beca en el Centro de Investigación Oncológica Fred Hutchinson en 1999 regresó a Salamanca donde trabajó en la Unidad de TMO y en el Laboratorio de Terapia Celular. Desde 2010 el doctor Pérez Simón es jefe del Servicio de Hematología en el Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla e Investigador Responsable en el IBIS (Instituto de Investigaciones Biomédicas de Sevilla), donde coordinó el Área de Investigación en Oncohematología hasta 2020. Obtuvo el cargo de profesor titular de la Universidad de Sevilla en marzo de 2014 y, desde febrero de 2020, es subdirector del IBIS. Su área de investigación se centra principalmente en el trasplante hematopoyético y la terapia celular. En este campo tiene 250 manuscritos en revistas internacionales; 35 proyectos de investigación apoyados por becas competitivas nacionales e internacionales.

-La Agencia Española del Medicamento ha autorizado al Hospital Virgen del Rocío-IBIS para producir células (CAR-T) para el tratamiento de pacientes con linfomas y leucemias. ¿Puede explicar qué implica esta noticia?

-La Agencia Española del Medicamento nos autoriza a producir un fármaco muy particular, ya que se basa en el uso de células procedentes del propio paciente, que modificamos genéticamente. Este avance sólo es posible en centros con una masa crítica de médicos, investigadores y expertos en aspectos regulatorios. Se precisan muchos y grandes profesionales para alcanzar este logro.

-¿Cómo ha sido posible que el Virgen del Rocío-IBIS se convierta en el tercer hospital en España con una autorización para fabricar células humanas que curan?

-Se trata de tecnología muy innovadora que se ha desarrollado en el Hospital Virgen del Rocío liderada desde el servicio de Hematología y desde el Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBIS), con la colaboración de la Agencia Andaluza de Terapias Avanzadas. Además, ha sido posible gracias al desarrollo liderado desde el Hospital San Pau de Barcelona, con quien hemos colaborado estrechamente en este proyecto. En definitiva, se han implicado muchos profesionales de diversas instituciones, entre los que quiero destacar a Estefanía García Guerrero, investigadora de mi equipo.

-¿Puede describir cómo se producen estas células en laboratorio?

-Obtenemos los linfocitos (centinelas del cuerpo) de la sangre del paciente mediante un proceso de aféresis. Estos linfocitos se llevan a una sala de producción celular donde, en un sistema cerrado, se les transfiere la información genética para que se conviertan en CAR-T; es decir, para que sean capaces de reconocer y destruir específicamente células del linfoma o de la leucemia. Una vez insertada esta información genética, los linfocitos se expanden durante ocho o diez días. Al cabo de ese tiempo ya tenemos los CAR-T preparados para reinfundirlos al paciente. Una de las ventajas de nuestro CAR-T académico es que los tiempos se van a acortar. Los CAR-T comerciales suelen tardar bastante más.

-Al tratarse de células manipuladas del propio paciente, y frente a otras opciones como el trasplante, las CAR-T no generarán rechazo.

-Sí. Esa es una ventaja de las CAR-T frente al trasplante.

-La inmunoterapia, ¿es una revolución médica en Hematología?

-La terapia CAR es un tratamiento muy innovador. Nuestro CAR-T académico pretende ofrecer innovación sobre la innovación. Estas células adiestradas para curar se han empezado a utilizar en España hace menos de tres años. Además de tratar linfomas, los CAR-T también se emplean para tratar un subtipo de leucemias (leucemia linfoblástica aguda) y los resultados son muy esperanzadores.

-¿En qué medida?

-Los pacientes que recaen tras varias líneas de tratamiento, incluyendo el trasplante, con leucemia aguda linfoblástica aguda tenían unas expectativas de supervivencia muy pobres a corto plazo, por debajo del 10%; con esta terapia CAR-T se consigue un 80-85% de remisiones, la mayoría remisiones completas. Son remisiones que se mantienen en el tiempo en el 60-65% de los pacientes. Menciona la palabra "revolución" y, con estas cifras en la mano, es correcta.

-¿Cómo benefician las CAR-T a los enfermos de linfoma?

-El tratamiento con CAR-T ha tenido un impacto muy importante en los pacientes con linfoma en términos de supervivencia. Antes de la aplicación de la terapia CAR-T, estos pacientes tenían una supervivencia media inferior a seis meses tras dos o más recaídas y, a tres años, sobrevivían el 10-15% de ellos. Ahora con la aplicación de terapias CAR-T se consigue que respondan en torno al 80% estos pacientes. En torno al 50% de ellas son remisiones completas. Con más de tres años de seguimiento, alrededor de un 40% de los pacientes se mantienen en remisión, sin enfermedad. 

-¿Qué ocurre con el 60% restante?

-Los investigadores siempre miramos cómo mejorar. Por tanto, el que un 40% de pacientes mantengan la remisión en el tiempo, quiere decir que un 60%, no no hace. Tenemos un importante margen de mejora y ahí es donde interviene la investigación. Pensamos que nuestro CAR-T puede aportar valor añadido frente a lo que ya está disponible, si bien, solo estará disponible, en principio, dentro de ensayo clínico.

-¿Qué innovaciones aporta el CAR-T del Virgen del Rocío-IBIS?

-Aportamos varias innovaciones: Utilizamos un subtipo de linfocitos que se llaman linfocitos de la memoria, que todos tenemos en la sangre. Estos linfocitos tienen una característica muy interesante: Viven mucho tiempo. Se ha visto que en los pacientes que se mantienen en remisión a largo plazo, los CAR-T persisten también a largo plazo; de este modo, estas células mantienen su vigilancia frente al tumor. En cambio, en muchos de los pacientes en los que la enfermedad vuelve a aparecer, no se detectan los CAR-T. Empleando este tipo de linfocitos de la memoria para generar CAR-T, éstos podrán persistir durante muchos años y, por lo tanto, pensamos que habrá más pacientes que mantengan la respuesta a largo plazo.

-¿Otra innovación?

-Para que estos linfocitos del paciente se conviertan en CAR-T y sean capaces de reconocer y destruir células tumorales les tenemos que "enseñar". Para adiestrarlos, les insertamos una información genética que hemos optimizado en nuestro CAR-T, de modo que somos capaces de identificar estas células fácilmente en la sangre de los pacientes. Con ello podremos monitorizarlas muy bien. Si comprobamos que se dejan de detectar, podemos anticiparnos y tratar al paciente antes de que reaparezca la enfermedad.

-¿Por qué es importante anticipar un tratamiento a la recaída?

-Es importante anticiparnos a la recaída porque los resultados son mucho mejores si, por ejemplo, trasplantamos a este paciente antes de que tenga una recaída franca. De ahí el interés de la modificación que se ha hecho al CAR-T.

-¿Cuál es el siguiente paso?

-La Agencia Española del Medicamento nos ha autorizado para producir estas CAR-T. El siguiente paso es tratar con ellos a pacientes que los puedan necesitar, y esto sólo es posible dentro de un ensayo clínico para comprobar si somos capaces de mejorar los resultados que ya tenemos con los CAR-T comerciales que ya usamos en el día a día en el hospital.

-¿Cuándo comenzará el ensayo?

-La ciencia no es fácil. Ahora debemos conseguir fondos para conseguir desarrollar el ensayo. Estamos en ello para tratar de conseguir financiación de convocatorias competitivas. Es una terapia muy cara.

-¿Mecenazgo científico?

-El mecenazgo es muy tradicional en países anglosajones. La investigación recibe mucho más dinero del sistema público en el ámbito anglosajón, pero además reciben aún más financiación privada. Existe una cultura de mecenazgo especialmente en EEUU. Aquí esa cultura no está tan extendida, pero sería importante porque nos va a todos mucho en ello.

-¿Cómo se puede acceder al equipo?

-Si alguien quiere informarse sobre cómo hacer una donación puede contactar a través de Fisevi legal.fisevi.sspa@juntadeandalucia.es. Tendrían que especificar el proyecto concreto (terapia CAR). 

-¿Abren puertas hacia la curación de otros tipos de tumores?

-La terapia CAR-T es a fecha de hoy una opción de tratamiento disponible para pacientes con linfomas y leucemias, pero además es una herramienta terapéutica que seguramente se podrá utilizar en el futuro próximo en otros tipos de tumores. Se ha descrito su eficacia en algunos pacientes con enfermedades autoinmunes, como el lupus. CAR-T es un tipo de tecnología que ha empezado en el ámbito de la Hematología pero, se va a utilizar en otros muchos ámbitos de la medicina y  servirá para curar otras muchas enfermedades.